L'histoire se déroule dans l'état de Géorgie (dans la ville d'Atlanta). Le protagoniste que vous incarnez est Lee Everett, un professeur d'histoire de 37 ans en route pour la prison pour avoir assassiné un sénateur qui a couché avec sa femme. Cependant , il n'arrive pas à destination de la prison puisqu'un accident de la route est provoqué par l'imprudence de l'officier de police qui conduisait la voiture, Lee s'en est sorti avec une blessure ouverte à la jambe droite mais l'officier est mort sur le coup. Étant menotté, Lee cherche les clés sur le cadavre de l'officier pour pouvoir se retirer les menottes, mais une fois démenotté, il se rend compte que l'officier se réveille, en rôdeur (les zombies étant surnommés comme tel) , il réussit à le tuer grâce au fusil de l'officier qui se trouvait devant la carcasse. Le bruit du coup de feu ayant attiré plusieurs rôdeurs , Lee essaie de s'échapper des lieux tant bien que mal , jusqu'à ce qu'il se rende dans une maison qui semble être laissée à l'abandon . Sur les lieux, Lee fera la connaissance de Clémentine , une fillette de 8 ans qui se réfugiait dans une cabane du haut d'un arbre, et découvre que ses parents sont partis en vacances à Savannah lors des évènements actuels. Votre mission sera de protéger coûte que coûte Clémentine tout au long du jeu et trouver des parents à Savannah.